Procedimento COMPE

Instruções sobre o procedimento para a libertação de lotes de hemoderivados fabricados a partir do plasma obtido no sistema público transfusional espanhol.

Enquadramento normativo

É de aplicação o artigo 114.2 da Diretiva 2001/83/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de novembro de 2001, pela que se estabelece um código comunitário sobre medicamentos para uso humano e o artigo 41 do Real Decreto 1345/2007, de 11 de outubro, pelo que se regula o procedimento de autorização, registo e condições de dispensação dos medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.

Em base ao regulamento aplicável, quanto aos medicamentos derivados de plasma humano, a cada lote deverá ser submetido a autorização prévia pela Agência Espanhola de Medicamentos e Produtos Sanitários (AEMPS) antes da sua comercialização. Esta autorização prévia implica que o lote seja examinado por um Laboratório Oficial de Controlo (OMCL, pelas suas siglas em inglês Official Medicines Controlo Laboratory) e implica a revisão de documentação como os protocolos de produção e controlo e, se for o caso, a realização dos ensaios analíticos que se considerem oportunos.

No âmbito europeu, desenvolveu-se o procedimento OCABR (Official Controlo Authority Batch Release) com o fim de implementar o artigo 114 da mencionada Diretiva. A rede de Laboratórios Oficiais de Controlo (OMCL network), coordena este procedimento e as atividades de reconhecimento mútuo dos certificados europeus de libertação de lotes emitidos pelos OMCLs dos Estados membros, estabelecendo o procedimento a seguir e os ensaios a realizar nos produtos. A versão em vigor do procedimento OCABR e os scripts específicos da cada produto estão disponíveis na página site do EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines).

No caso de medicamentos fabricados a partir de plasma obtido no sistema público transfusional espanhol (plasma nacional) é necessário estabelecer um procedimento específico que garanta o objetivo de controlar adequadamente este tipo de produtos sem que isto suponha um travão ao aproveitamento do plasma ou um atraso na sua disponibilidade para os pacientes. Este procedimento denomina-se Controlo Oficial de Medicamentos derivados de Plasma Espanhol (COMPE). O procedimento COMPE ampara-se em artigo 41 do RD 1345/2007, de 11 de outubro, que indica que não requerer-se-á a realização de análise nos casos nos que a AEMPS assim o determine, com base numa análise de riscos.

Estabelece-se que, para os medicamentos derivados de plasma nacional, os laboratórios titulares da autorização de comercialização (TAC), poderão optar pelo sistema de libertação de lotes europeu (OCABR) ou pelo sistema de Controlo Oficial de Medicamentos derivados de Plasma Espanhol (COMPE).

Descrição do procedimento de Controlo Oficial de Medicamentos derivados de Plasma Espanhol (COMPE)

1. Âmbito

O procedimento COMPE aplica exclusivamente aos medicamentos fabricados a partir de plasma obtido no sistema público transfusional espanhol, com o objetivo de garantir a qualidade e segurança destes produtos e ao mesmo tempo otimizar o aproveitamento do plasma em benefício dos pacientes.

2. Autorização para libertação de lotes aos TAC, mediante um certificado de cumprimento do procedimento COMPE

2.1. O TAC enviará à AEMPS um pedido de certificado de cumprimento do procedimento COMPE[1]. Com o pedido o TAC contribuirá um relatório que conterá uma análise de riscos com o fim de que a AEMPS possa verificar que o TAC cumpre com os requisitos para libertar lotes pelo procedimento COMPE. Para realizar a análise de riscos considerar-se-ão fatores relacionados com a experiência e consistência de fabricação desse TAC nos mesmos tipos de produtos fabricados a partir de plasma humano no passado. Neste sentido, incluir-se-á a seguinte informação:

• Um breve historial de fabricação de medicamentos hemoderivados, onde se indique anos de experiência, volume de fabricação, tipos de produtos, bem como toda aquela informação que o TAC considere relevante para este propósito.
• Informação de fabricação de cada um dos produtos que queira submeter a este procedimento de ao menos os últimos 5 anos, descrevendo o seguinte:
  – Tipo de produto e nome comercial.
  – Número de lotes fabricados.
  – Número de lotes que se submeteram a libertação europeia de lotes (OCABR), indicando o nº deles que foram conformes, nº de não conformes e o nº de lotes retirados, incluindo o “parallel testing”. Nestes dois últimos casos (lotes não conformes e lotes retirados) indicar-se-ão a causa/consequências da não conformidade, se for o caso.
  – Opcionalmente incluir-se-á qualquer outra informação que o TAC considere relevante, como nº de lotes que se submeteram a certificação pelo CBER/FDA (EUA), com indicação da sua conformidade ou não conformidade e explicação da causa e consequências da não conformidade, se for o caso.

A informação dever-se-á apresentar no formato de tabelas e podem-se usar como modelo as que se incluem no Anexo I.

Depois de avaliar esta informação e o relatório com a análise de risco realizado pelo TAC, a AEMPS poderá requerer informação adicional se assim o estima necessário. Se depois do estudo, a AEMPS conclui que o TAC cumpre com os critérios necessários para lhe considerar um fabricante consolidado, outorgar-lhe-á a autorização mediante um “Certificado de libertação de lote pelo procedimento COMPE”.

2.2. A autorização considerar-se-á válida até o 31 de maio posterior à data de emissão. Assim mesmo, deverá renovar-se, sendo para isso necessário que o TAC envie durante o primeiro trimestre de cada ano à AEMPS os novos dados de que disponha sobre a fabricação e libertação de lotes fabricados no ano anterior e uma atualização da análise de risco.

A AEMPS avaliará esta informação, e poderá requerer informação adicional se assim o estima conveniente. Se depois da avaliação da documentação, a AEMPS conclui que o TAC mantém os requisitos necessários, renovar-lhe-á a autorização.

2.3. Em caso que surja um risco imprevisto conhecido pelo TAC, este deverá informar à AEMPS de forma imediata[2]. Assim mesmo, no caso de que tenha um lote recusado pelo sistema de libertação de lotes OCABR, a companhia informará deste facto à AEMPS de forma imediata, contribuindo a informação de que disponha[2].

A AEMPS poderá requerer informação adicional à companhia em qualquer momento.

Em função dos resultados da avaliação da nova informação, a AEMPS poderá suspender ou revogar em qualquer momento a autorização.

3. Libertação do lote pelo procedimento COMPE

Quando um TAC conte com o certificado que lhe autoriza a libertar de lotes pelo procedimento COMPE e queira pôr o mercado espanhol um lote de um medicamento derivado de plasma obtido do sistema transfusional espanhol por este procedimento, deve ter em conta o seguinte quanto aos lotes:

3.1. Dentro do sistema COMPE distinguimos dois tipos de lote:

• Lotes A: mostras enviadas à AEMPS
• Lotes B: mostras não enviadas à AEMPS

Em ambos os casos (lotes A e lotes B), e com o objetivo de garantir a segurança viral destes produtos, o TAC deverá dispor de um Certificado Europeu de Libertação de Pool de Plasma (procedimento OCABR), emitido pela AEMPS, para o/os pool/s de plasma que se tenham empregado na fabricação desse lote de medicamento.

3.2. O TAC enviará à AEMPS mostras de lotes de produto terminado para a sua possível análise pelo OMCL. Para otimizar o uso do plasma e os seus produtos, não enviar-se-ão mostras de todos os lotes. A AEMPS, em função da análise de risco realizado decidirá, caso por caso, o número de lotes de cada tipo de produto que o TAC deve enviar[3]. Esta informação figurará num Anexo ao Certificado. Também figurará no Anexo o número de viales por lote a enviar, que corresponderá com o mínimo necessário para poder realizar os ensaios. O Anexo poderá  modificar-se pela AEMPS se ocorresse uma mudança na situação de risco ou disponibilidade. Neste caso, a AEMPS comunicá-lo-ia ao TAC.

Segundo isto, o TAC deverá remeter à AEMPS viales dos lotes selecionados (lotes A), bem como os seus protocolos de produção e controlo (incluindo a informação do pool de plasma). Isto realizar-se-á através da aplicação “Pedido de Análise e conformidade para mostras de Hemoderivados” (opção “PT PLASMA É”), disponível na sede eletrónica da AEMPS[4].

3.3. A pedido de Posta em Mercado à AEMPS para um lote pelo sistema de libertação de lotes COMPE realiza-se de forma similar ao pedido de Posta em Mercado para um lote pelo sistema de libertação de lotes OCABR[5], é dizer, através da Aplicação “Pedido de posta no mercado de medicamentos Hemoderivados” disponível na sede eletrónica da AEMPS (lotes A e lotes B), com as seguintes particularidades:

• 3.3.1. O TAC anexará cópia do “Certificado de libertação de lote pelo procedimento COMPE” ou da sua renovação (documentação a contribuir na opção “Tipo Documento”: “Certificado de Libertação de lote da UE” habilitado para o Anexo IIb na Aplicação).
• 3.3.2. Se trata-se de um lote A (mostra enviada à AEMPS), o TAC não poderá solicitar a Posta em Mercado de dito lote até decorridos ao menos 20 dias hábeis desde a receção na AEMPS das mostras (e os protocolos de produção e controlo) sem ter recebido comunicação por parte da AEMPS. A AEMPS poderá comunicar ao TAC que o lote se pode pôr no mercado antes de ter decorrido os 20 dias, podendo a partir deste momento o TAC solicitar a Posta em Mercado.
• 3.3.3. Se trata-se de um lote A (mostra enviada à AEMPS), o TAC anexará um documento declarando que enviou mostra, junto dos protocolos de produção e controlo, à AEMPS e que esperou ao menos 20 dias hábeis desde a receção na AEMPS sem ter recebido notificação ao respeito pela AEMPS e incluindo a informação do produto, número de lote, data de envio das mostras à AEMPS e código atribuído pela AEMPS (documentação a contribuir na opção “Novo Arquivo” e a seguir no desdobrável “Envio de Mostras ou Certificado de libertação de lote por OMCL” na Aplicação). No ANEXO II inclui-se um modelo modelo para contribuir esta informação. No caso em que a AEMPS comunique ao TAC que o lote se pode pôr no Mercado sem esperar os 20 dias, isto indicar-se-á no documento, incluindo no mesmo uma cópia da notificação da AEMPS.

3.4. No caso de que a AEMPS detete algum problema no lote remetido (resultados analíticos não conformes ou como consequência da revisão da documentação e os protocolos de produção e controlo), a AEMPS comunicá-lo-á ao TAC em prazo com o fim de evitar a sua posta no mercado. O TAC, em colaboração com a AEMPS, pesquisará as causas e consequências da deficiência e, em função do resultado a AEMPS tomará uma decisão quanto ao uso desse lote (ou a mais lotes se assim se considera), que comunicará ao TAC.

4. Revisão do procedimento

Este procedimento revisar-se-á periodicamente pela AEMPS em função das necessidades sanitárias, e com o objetico de conseguir um funcionamento mais eficaz.

Notas a pé de página

[1] O envio do pedido e documentação para a obtenção da “Autorização de libertação de lote pelo procedimento COMPE”, pedido e documentação para as suas renovações e envio de informação adicional relacionada fá-se-á através da Aplicação da AEMPS: “Gestor Comum”, mediante a opção “Procedimento COMPE”. Recomenda-se ademais ao TAC informar do envio de informação / pedidos à Divisão de Produtos Biológicos da AEMPS através da sua buzón: dbiologicos@aemps.é

[2] A informação enviar-se-á à AEMPS através da Aplicação da AEMPS: “Gestor Comum”, mediante a opção “Procedimento COMPE”. Neste caso, será obrigatório, ademais, informar à Divisão de Produtos Biológicos da AEMPS através da sua buzón: dbiologicos@aemps.é

[3] Por exemplo, se o risco considerou-se sob, de forma geral tratar-se-ia de um sistema “aleatório”, no que a companhia enviaria à AEMPS um 10% dos lotes fabricados de cada tipo de produto indicado pela AEMPS, segundo a ordem lembrada com a AEMPS (como pode ser a data de fabricação ou a data de “apto” outorgada pelo TAC).

[4] Requer pagamento de taxa 1.14 segundo Art. 123 do Real Decreto Legislativo 1/2015 (lotes A)

[5] Requer pagamento de taxa 1.15 segundo Art. 123 do Real Decreto Legislativo 1/2015 (lotes A e B)